Можно ли уже уверенно использовать flexbox?

Можно. А вообще, вы сами можете понять, ответив себе на следующие вопросы:
- Поддержка каких версий браузеров требуется по ТЗ?
- Какие конкретно свойства flexbox вы собираетесь использовать, и поддерживаются ли они требуемыми версиями браузеров?
- Каков процент посетителей сайта может быть на неподдерживаемых версиях браузеров? Есть ли смысл заморачиваться фиксами или отказываться от современных технологий ради 1 посетителя на 1000? А с учетом того, что через год эта цифра будет 1 на 10 000? Или можно смело, с точки зрения бизнеса, забить болт на этого уникума?

Общемировая / рунетовская статистика хороша для общей картины, но не соответствует суровой реальности конкретного сайта. Для какого-нибудь консалтинга для энтерпрайзов понадобится поддержка ИЕ, возможно вплоть до версий 7-8. Для сайта типа тостера/хабра можно смело юзать - тут аудитория использует свежий софт. Надеюсь, ход мысли понятен.

Уверенно нельзя. В полной мере использовать возможности flex не выйдет. Штука отличная, но не до конца адаптивна, часто приходится прибегать к костылям. Safari, например, не понимает space around и нет простой возможности, используя выравнивание по краю, один из блоков выровнять по противоположному через left/margin 0

Если верстать на float можно закрытыми газами, без проверки того, что вышло на разных устройствах, то с flex так не получится.

Вопреки caniuse.com, не все методы flex отображаются корректно на разных устройствах.

Начинаете проект и первым делов вы обсуждаете что? Правильно, на каких браузерах и на каких версиях браузера будет использоваться проект. С этой информацией вы идете на caniuse и принимаете решение.