Как использовать разные отправители почты с одного почтового домена?

А как определить несколько конфигов?

Много есть вариантов это сделать.
Можно в нескольких файлах это держать и импортировать тот который нужен.

Мне лично нравится в классах это делать, типа того:

class Config(object):
    DEBUG = False
    TESTING = False

class ProductionConfig(Config):
    MAIL_SERVER = '1.yandex.com'

class DevelopmentConfig(Config):
    MAIL_SERVER = '2.yandex.com'

class TestingConfig(Config):
    MAIL_SERVER = '3.yandex.com'

А дальше просто вызываете нужный конфиг
app.config.from_object('configmodule.ProductionConfig')
flask.pocoo.org/docs/1.0/config